中國幽門螺桿菌研究:幽門螺桿菌與胃癌

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤之一，在世界上的惡性腫瘤中估計(jì)占第二位。我國胃癌年死亡率為16/10萬，居各類腫瘤之首。近20年來，不少學(xué)者致力于胃癌流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)。自1983年從人胃粘膜中分離出幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp)以來，許多研究認(rèn)為該菌感染作為環(huán)境因素之一，與胃癌的發(fā)生有關(guān)。雖然尚不能肯定兩者有因果關(guān)系，但越來越多的資料支持Hp在胃癌的發(fā)生中起一定的作用。本文就近年來流行病學(xué)資料，從病因?qū)W研究的原則角度，對(duì)Hp與胃癌的病因?qū)W關(guān)系作一綜述。

1 Hp是慢性胃炎的病因

目前對(duì)Hp的生物學(xué)性狀已基本了解。Hp借助于鞭毛的動(dòng)力，尿素酶產(chǎn)生的“氨云”的自身保護(hù)作用，逃避宿主免疫反應(yīng)的能力，依靠粘附作用而定居在胃粘液層之下、上皮細(xì)胞的表面。Hp產(chǎn)生的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶和細(xì)胞毒素及在局部產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，可造成胃粘膜上皮細(xì)胞的損害。

人類Hp實(shí)驗(yàn)感染有2例成功的報(bào)道�？诜�從病人體內(nèi)分離出的Hp菌株，1例出現(xiàn)急性胃炎癥狀，另1例出現(xiàn)急性胃竇炎表現(xiàn)，并且轉(zhuǎn)為慢性，均伴有相應(yīng)的組織學(xué)改變，Hp陽性。經(jīng)抗菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)，組織學(xué)炎癥改善，Hp也轉(zhuǎn)陰。對(duì)2例試驗(yàn)者胃內(nèi)分離出的Hp菌株進(jìn)行鑒定，其生化特性及藥敏試驗(yàn)與吞服的菌株一樣。提示Hp能定居在正常人胃粘膜，并引起急、慢性胃竇炎。Hp實(shí)驗(yàn)感染制備動(dòng)物胃炎模型、已取得一些進(jìn)展。感染悉生乳豬、悉生狗、無胸腺小鼠、Balb/c裸鼠已獲得成功。Hp作為胃炎的致病菌，基本達(dá)到了Koch的原則。

Morris對(duì)自身感染前、中、后期的基礎(chǔ)酸進(jìn)行了觀察，吞服Hp5d內(nèi)胃液pH值呈酸性，第8日升至7.6，持續(xù)21dzxtf.net.cn/sanji/，第29天降至正常。從而提出Hp可引起低胃酸癥。此后Graham等報(bào)道了1例Hp感染引起低胃酸癥的病例。Pereson等對(duì)12例健康志愿者吞服Hp后出現(xiàn)自發(fā)性低胃酸癥者，在發(fā)病時(shí)及6個(gè)月后測(cè)血清HpIgG抗體量，6個(gè)月時(shí)有9例抗體滴度明顯升高，也證實(shí)Hp可以引起低胃酸。在低胃酸癥者胃癌危險(xiǎn)性增加，胃酸分泌減少，致分解硝酸鹽的細(xì)菌在胃內(nèi)滋生，所產(chǎn)生的亞硝酸鹽與N-亞硝基化合物具有致粘膜癌變作用。

意大利學(xué)者采用組化和電鏡技術(shù)分析了A型、B型和癌相關(guān)性慢性胃炎的分泌上皮萎縮，增生和化生病變，發(fā)現(xiàn)100例B型胃炎中87例見Hp附著于小凹和表面上皮，上皮細(xì)胞腫脹形成微乳頭和近腔面糜爛。病變均發(fā)生于Hp陽性的病例及標(biāo)本，病變程度和范圍與細(xì)菌感染量有密切關(guān)系。超微結(jié)構(gòu)見近腔面的胞漿空泡樣變性的細(xì)胞內(nèi)均可見Hp附著其腔面，嚴(yán)重者近腔側(cè)粘液顆粒、胞漿喪失，腺體中度萎縮，少數(shù)明顯腸化生。在早期癌旁組織中36例腺癌中29例有不典型增生，有些伴Ⅲ型腸化生，有的可見該區(qū)輕度細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)的改變。提示Hp是B型胃炎的病因。認(rèn)為癌相關(guān)性胃炎、腺體萎縮及其被增生-化生上皮取代，則胃癌危險(xiǎn)性增加。

2 Hp感染與胃癌

當(dāng)人體暴露于致病因素后，可能引起致病效應(yīng)，由于人體的抗病機(jī)制及內(nèi)外環(huán)境各異，有的可能發(fā)病，有的不一定發(fā)病。作為對(duì)照組的個(gè)體，也不等于都不發(fā)病。但是病因暴露組的發(fā)病率應(yīng)高于對(duì)照組，且應(yīng)有致病的因—果相關(guān)性。

Forman等學(xué)者研究了不同國籍的胃癌患者Hp感染情況（表1)。結(jié)果表明在不同國家和不同國籍者，Hp抗體陽性率在胃癌組明顯高于對(duì)照組。Tallcy進(jìn)一步研究了Hp感染與胃腺癌的部位及組織學(xué)分型的關(guān)系。69例組織學(xué)證實(shí)為胃腺癌，Hp抗體陽性率在賁門部腺癌為38%，非賁門部腺癌為65%，與對(duì)照組相比，Hp感染與非賁門部腺癌的危險(xiǎn)性相關(guān)，OR=2.67（99%CI=1.01～7.06)。在調(diào)整年齡和性別后，腸型癌陽性率相對(duì)于對(duì)照組的OR=4.57(99%CI=0.78～26.73)，而彌漫型癌者OR=2.25(99%CI=0.63～8.08)。Nomnra根據(jù)組織學(xué)分類，腸型癌與彌漫型癌之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Parsonnet調(diào)查了非賁門部胃腺癌中的腸型癌、彌漫型癌以及胃食管結(jié)合部腺癌相對(duì)于對(duì)照組的Hp感染率，OR值分別為3.1,8.0,0.8(95%CI分別為1.5～6.6，1.0～64.00,0.31～2.1(表2)。

表1 不同國籍胃癌患者Hp感染情況

注：*OR:Odds Ratio(機(jī)會(huì)比) * *95%CI；95%可信區(qū)間

表2 Hp抗體陽性值在胃癌與對(duì)照組間的OR值

上述結(jié)果提示在不同的研究者對(duì)不同的國家和地區(qū)，不同的人群，采用病倒對(duì)照研究的方法，得出的結(jié)論基本一致，即認(rèn)為Hp與胃癌的危險(xiǎn)性相關(guān)，而且與胃癌中的非賁門性腺癌，組織學(xué)為腸型癌者有相關(guān)性。

2.1 Hp感染在胃癌發(fā)病中的先導(dǎo)作用

Hp感染作為胃癌的一處zxtf.net.cn/shouyi/危險(xiǎn)因素，提示Hp感染先于胃癌。目前的研究多為回顧性的，Hp與胃癌的相關(guān)性，有三種可能的解釋：①胃癌引起Hp感染；②Hp感染引起胃癌；③Hp和胃癌間還有其他因素的作用。由于Hp也存在于正常人，不可能繼發(fā)于胃癌；B型胃炎中Hp檢出率為60%～80%，胃粘膜Hp的存在與慢性胃炎的活動(dòng)性密切相關(guān)；抗菌治療后Hp消失的同時(shí)伴胃粘膜組織學(xué)改善，這說明Hp是一種原發(fā)的而不是繼發(fā)的侵入菌。Forman等的一組研究，血清標(biāo)本取自胃癌診斷前4月～13年7個(gè)月，平均6年，HpIgG抗體陽性率相對(duì)于對(duì)照組，在取樣后＜5年診為胃癌者OR＝2.68。5a～14a者OR=2.82。Parsonnet的研究血樣采集到診斷胃癌的平均時(shí)間是14.2a(1a～24a).。Nomnra的109例病人血清取樣至診斷胃癌的時(shí)間為13a±5a，取樣后0a～9a，相對(duì)于對(duì)照組Hp感染率的OR值為1.5；10a～14a的OR值為6.0。血樣取自診斷胃癌之前，避免了胃癌本身影響Hp感染的機(jī)會(huì)，排除取樣后5a內(nèi)診斷為胃癌者，沒有OR的下降，支持Hp感染先于胃癌的假說。

許多研究證明，Hp集中于腫瘤鄰近的粘膜內(nèi)，主要見于癌旁組織上皮及腺體內(nèi)，癌巢內(nèi)未見Hp的存在，腸化區(qū)無Hp寄居，在癌變的胃粘膜或癌旁組織中，84%為不完全型腸化生。這些癌前病變（萎縮性胃炎、腸上皮化生)的發(fā)展伴隨著Hp的侵入下降，在癌組織內(nèi)無Hp寄居，推測(cè)隨胃粘膜被腸化或腫瘤組織廣泛取代，在一些病人Hp消失，然而Hp通常伴隨著胃癌，引起其他微生物的過度生長，可以成功地與Hp競(jìng)爭(zhēng)其生態(tài)地位。嚴(yán)重的萎縮或灶性腸化先于胃癌的發(fā)生，導(dǎo)致Hp減少，這時(shí)活檢組織Hp陰性。胃癌的存在可以改變胃的微環(huán)境，是以導(dǎo)致Hp感染率下降。在人群中Hp的感染率較高，但僅少部分人發(fā)生胃癌。雖然研究表明Hp先于胃癌而存在，與胃癌有相關(guān)性，為可能的病因，但在大量Hp感染的人群中未發(fā)展為胃癌，說明還存在著其他因素在Hp致病中起協(xié)同或加速的作用。

2.2 Hp感染與胃癌之間的劑量—效應(yīng)關(guān)系

Forman檢測(cè)了29例胃癌患者的HpIgG抗體滴度，有20例（69%)＞10μgIgG/ml，其中16例（55％)＞90μg/ml；而對(duì)照組116例有54例（47％)＞10μg/ml，其中44例（38％)＝90μg/ml。病例組平均滴度為90μg/ml，對(duì)照組為3.6μg/ml，兩組差異非常顯著（P＜0.01)。Nomnra根據(jù)Hp試驗(yàn)結(jié)果和HpIgG抗體水平，得出胃癌與對(duì)照組的OR值（表2)，隨著HpIgG抗體水平的增加，胃癌的危險(xiǎn)性也相應(yīng)增加，抗體的滴度的升高，與胃癌的危險(xiǎn)性的上升相一致，反應(yīng)了劑量—效應(yīng)關(guān)系。尚有待積累更多的資料。

2.3 Hp感染與胃癌的流行病學(xué)研究

胃癌的發(fā)病率、死亡率在世界各地區(qū)之間懸殊很大，亞洲、拉丁美洲、中歐等地胃癌死亡率在30/10萬以上，日本胃癌患者是美國白人的8倍，我國胃癌死亡率占各類惡性腫瘤之首。我國學(xué)者對(duì)Hp感染的研究發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染的陽性率為62.5%，而低發(fā)區(qū)僅12.6%，而且萎縮性胃炎的發(fā)生率在50歲以前也是高發(fā)區(qū)明顯高于低發(fā)區(qū)。胃粘膜上皮糜爛及小凹增生、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生以高發(fā)區(qū)患者程度為重。胃癌的死亡率與Hp感染率及感染的年齡有關(guān)，檢測(cè)我國46個(gè)農(nóng)村地區(qū)的1882例男性的HpIgG抗體水平，這些地區(qū)的胃癌死亡率1973a～1975a為3～60/1000，而人群中Hp抗體陽性率則為28%～96%。胃癌死亡率高的地區(qū)Hp感染率也高，35歲～39歲組Hp感染率55.8%，60歲～64歲組62.5%，隨著年齡增加，Hp感染率有增加趨勢(shì)。我國人口Hp感染年齡較早，約比發(fā)達(dá)國家早10a～20a，20歲～29歲Hp感染率45.7%，30歲～39歲63.6%,以后穩(wěn)定在60%左右,≥70歲者為78.9%。

Megrand等在對(duì)來自法國、阿爾及利亞、象牙海岸和越南的1000份血清的大規(guī)模普查中證明，Hp感染呈世界性分布，在發(fā)展中國家，10歲人群中50%Hp陽性。30歲時(shí)上升至75%。秘魯?shù)腍p感染率高且開始于嬰幼兒或幼兒期。Burstein等比較了1796例秘魯人與2883例發(fā)達(dá)國家胃癌及潰瘍病的流行情況，發(fā)現(xiàn)秘魯人胃癌（4.5/80)發(fā)生率明顯高于發(fā)達(dá)國家（1/29，P＜0.0001)。并介紹了用13C尿素呼吸試驗(yàn)調(diào)查玻維利亞兒童Hp感染率，在其90%父母低收入家庭的1歲～10歲兒童中，Hp陽性率達(dá)54%；與之相比，78%來自父母高收入家庭的兒童，Hp陽性率僅30%。Graham調(diào)查Hp感染在美國人中的流行病學(xué)，無癥狀人群Hp陽性率為52%，以1%年速率隨年齡增加而增加。黑人Hp感染率70%，白人34%，綜合平衡其他因素后，這種差別仍存在。而且經(jīng)濟(jì)地位高者Hp感染率低，經(jīng)濟(jì)地位低者Hp感染率高。

上述結(jié)果表明，Hp感染與胃癌相關(guān)的一些特征符合流行病學(xué)的規(guī)律；①胃癌高發(fā)區(qū)人群中，Hp感染的年齡早且感染率高，萎縮性胃炎和腸化生也重于低發(fā)區(qū)；②社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下者，胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高；③發(fā)達(dá)國家胃癌發(fā)生率低，Hp感染率也低；發(fā)展中國家胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高。提示環(huán)境因素在Hp與胃癌的關(guān)系中起重要作用。

2.4 Hp感染與胃癌的病因?qū)W效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，探討Hp感染所導(dǎo)致的細(xì)胞、分子、DNA水平的變化，從分子生物學(xué)、分子病理學(xué)的角度研究其確切的致病作用，這是一個(gè)長期而艱巨的工作，目前Hp感染致胃癌尚缺乏生物學(xué)依據(jù)。

2.5 Hp感染與胃癌發(fā)生的特異性

胃癌的發(fā)生是一個(gè)漫長的過程，為多因素共同作用的結(jié)果。Hp作為胃癌的危險(xiǎn)因素，已得到眾多學(xué)者的承認(rèn)。Talley等的研究不僅說明Hp感染與胃癌有密切關(guān)系，并且研究了結(jié)、直腸癌、食管癌、肺癌等其他腫瘤與Hp感染率間無明顯關(guān)系，從而反證了Hp對(duì)胃癌的致病作用。但Hp絕不是胃癌的特異病因，因Hp與消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良均有密切關(guān)系，更支持胃癌病因?qū)W中環(huán)境因素的作用。對(duì)Hp感染與胃癌的發(fā)生應(yīng)從多因子復(fù)合病因?qū)W說角度來認(rèn)識(shí)。

根據(jù)Hp感染是慢性胃竇炎的主要病因，以及伴腸化和萎縮病變等最終可引致癌變的研究結(jié)果，提出假設(shè)：Hp相關(guān)性胃竇炎→萎縮性胃炎→腸化生→癌變。眾多流行病學(xué)資料支持Hp感染與胃癌相關(guān)。但還有許多需要解釋及解決的問題。為什么Hp在人群中感染率高，但大部分Hp感染者無胃癌？為什么Hp感染與胃癌的機(jī)會(huì)比明顯低于乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌的機(jī)會(huì)比？如果Hp是十二指腸和胃癌的一個(gè)病因，為什么這兩種疾病的描述流行病學(xué)相差很大？對(duì)Hp感染的患兒一直隨訪到成年，對(duì)了解Hp感染的自然史及在發(fā)病中的作用是非常有價(jià)值的；治療現(xiàn)癥患者，對(duì)胃癌或癌前病變高危人群進(jìn)行根除Hp遠(yuǎn)期療效的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)，觀察腺體萎縮、腸化生能否消失；改變初次感染年齡，能否延遲或阻斷胃癌的發(fā)生，這些對(duì)Hp與胃癌是否為因果關(guān)系的確立具有重要意義，需長期的觀察研究。采用流行病學(xué)研究方法，在致病因素、機(jī)體和環(huán)境等方面宏觀地進(jìn)行探討，對(duì)Hp與胃癌的關(guān)系可以提供某些重要發(fā)現(xiàn)和有力的證據(jù)。