流行病學(xué):二、診斷試驗

診斷試驗不同于篩檢試驗處是，篩檢試驗把病人及可疑病人與無病者區(qū)別開來。診斷試驗則是進(jìn)一步把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)別開來，

（一)診斷方法

1.診斷指標(biāo)　可以分為三類。

（1)主觀指標(biāo)：指由被診斷者的主訴而確定的，如不舒服、頭暈、頭痛、食欲不振、失眠等等。這些指標(biāo)最容易受被診斷者的主觀影響而改變。如病人信任某醫(yī)生給他服用了好的安眠藥（可能根本不是安眠藥)，他可能就認(rèn)為自己睡得好（實際上也許和往常一樣)。因此，僅憑被診斷者主觀感覺的指標(biāo)，作為診斷指標(biāo)常常很難反映真實情況。

（2)半客觀（或半主觀)指標(biāo)：指根據(jù)診斷者的感覺而加以判斷的指標(biāo)，如腫物的硬度，肺部啰音的多少，脈象弦、滑等等。因為由診斷者主觀判斷，不同診斷者常易出現(xiàn)不同的判斷。應(yīng)用時，必須嚴(yán)格規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

（3)客觀指標(biāo)：能用客觀儀器加以測量的。很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識判斷，所以是比較最可靠的。在這類指標(biāo)中，被觀察者死亡的結(jié)果是一個絕對客觀的指標(biāo)，是不易弄錯的。用儀器測定的結(jié)果，如體溫計測的體溫，胸部X線片觀察肺部及胸骨病變，用血壓計測定血壓等等。這些都是客觀記錄下來的，但其結(jié)果是由觀察者去判斷的，雖然各觀察者之間的差別不應(yīng)該太大，但也存在不一致的機會。因此在應(yīng)用一般客觀指標(biāo)時，也應(yīng)該嚴(yán)格規(guī)定其詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，以便得到可靠的結(jié)果。用自動記錄儀器，也可得到可靠的讀數(shù)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)　診標(biāo)指標(biāo)確定之后，就應(yīng)該確定一個診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷界限)用以區(qū)別正確與異常。由于調(diào)查或篩檢的結(jié)果經(jīng)常以發(fā)病率、患病率、死亡率來表示，而這些率的分子是病人或因某病而死的人數(shù)。如果診斷不正確或診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，則所得出的率就不一樣。

設(shè)以高血壓患病率調(diào)查為例。以血壓計上的kPa（1kPa=7.5mmHg)作為高血壓的診斷指標(biāo)。對高血壓必須規(guī)定一個診斷標(biāo)準(zhǔn)。通常采用WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP)為≥21.3kPa及（或)舒張壓（DBP)≥12.7kPa為診斷高血壓的標(biāo)準(zhǔn)。如果不同地區(qū)或不同時期采取的標(biāo)準(zhǔn)不一，則其結(jié)果不能相同。即或在同一地區(qū)、同一時間采取不同標(biāo)準(zhǔn)，也會得不同的結(jié)果。按一個地區(qū)血壓值的分布如圖5-2。如果以舒張壓≥12.0kPa診斷為高血壓，則高血壓患病率為25.3％，如以≥12.7kPa作為高血壓，則高血壓患病率為14.5％，如以≥14.0kPa為標(biāo)準(zhǔn)，則患病率為4.8％。可見診斷標(biāo)準(zhǔn)必須統(tǒng)一與固定，才能得到準(zhǔn)確的患病率zxtf.net.cn。

在測定眼內(nèi)壓以診斷青光眼，測定血清轉(zhuǎn)氨酶的單位數(shù)以判斷是否正常，以血清效價來判定正常，以皮膚反應(yīng)的紅暈、蕁麻疹直徑大小判定陽性等等，都有一個正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)問題。

通常遇到的情況是正常人的數(shù)值與病人的數(shù)值有重疊情況，如有人收縮壓在20.0kPa還可被認(rèn)為是正常值，而有的人則已屬高血壓；肥達(dá)反應(yīng)H凝集效價有一些病人為1：80，而有一些健康人也可以有這種凝集效價。這種重疊的情況如圖5-3所示。A為病人的最低值，B為非病人的最高值，在AB之間則既有病人，又有非病人。如果把病人與非病人的分界訂在A，固然不會漏掉病人，但將會把一部分非病人劃為病人組中；如果將分界訂在B，雖沒有將非病人誤算為病人的情況，但又可以漏掉相當(dāng)一部分病人；將分界訂在AB之間的某個數(shù)值，則既有一小部分病人被算作非病人（漏診)，又有一小部分非病人被算作病人（誤診)。

圖5-2 30～60歲158906人舒張壓分布

圖5-3 病人與非病人不同數(shù)值的分布示意圖

在選定標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)該考慮到假陰性（漏診，將病人作為非病人)或假陽性（誤診，將非病人作為病人)時，鑒別診斷試驗的繁簡程度；漏掉一個可能的病例其后果如何，有沒有什么嚴(yán)重性；一定間隔期后再一次檢查的可能性：以及該病的患病率等因素，以擬定一個合適的標(biāo)準(zhǔn)。在流行病學(xué)調(diào)查時應(yīng)嚴(yán)格按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，不允許隨意更改。這樣就應(yīng)該允許有一定程度的假陽性錯誤（第一類錯誤，α)或一定程度的假陰性錯誤（第二類錯誤，β)。

3.誤診率、漏診率按圖5-3，設(shè)將病例診斷標(biāo)準(zhǔn)定于AB之間，則在該分界左側(cè)的小部分病人將被診斷為非病人（假陰性，漏診)，而在該分界右側(cè)的小部分非病人將被診斷為病人（假陽性，誤診)。診斷標(biāo)準(zhǔn)確定后，在人群中進(jìn)行診斷時，可能出現(xiàn)如表5-1的情況。

表5-1 按所定診斷標(biāo)準(zhǔn)將人群分組

靈敏度

，（式5-1)，即實際有病而按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分率（真陽性率)。

特異度

，（式5-2)，即實際無病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無病的百分率（真陰性率)。

靈敏度、特異度高表示該項診斷試驗對于有病、無病的識別能力強。

假陰性率（漏診率、第二類錯誤，，（式5-3)，即實際有病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被定為非病者的百分率。

假陽性率（誤診率、第一類錯誤，，（式5-4)，即實際無病，但根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)被定為有病的百分率。

一項診率效率高的診斷方法應(yīng)該是真陽性率高，假陽性率低。這二項之比稱為該診斷的似然比（likelihood ratio，LR)，似然比愈大，診斷的價值也愈大。

（式5-5)

計算靈敏度、特異度應(yīng)該用規(guī)范的診斷方法。此診斷方法是目前臨床應(yīng)用的靈敏度和特異度都最高的方法（或標(biāo)準(zhǔn))，又叫“金標(biāo)準(zhǔn)”（gold standard)。比如用冠狀動脈造影診斷冠心病，用活檢診斷結(jié)核、腫瘤，用手術(shù)診斷膽石癥等。一個診斷方法如果不與金標(biāo)準(zhǔn)比較，則所得真、假陽性、真、假陰性不能反映真實的靈敏度、特異度。

一個診斷試驗判定的結(jié)果與規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果相比時，二者相同的百分率叫符合率。符合率還可用于比較兩個醫(yī)生診斷同一組病人，或同一醫(yī)生兩次診斷同一組病人的結(jié)果。

（式5-6)(式5-7)(式5-8)

一個診斷方法的正確診斷指數(shù)（r，Youden’s index)可用于比較兩個診斷方法，它表示診斷方法的真實度。

r=1-（假陽性率＋假陰性率)=（靈敏度＋特異度)-1 　（式5-9)

設(shè)以高血壓為例，檢查10000人，如以收縮壓21.3kPa為診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性（≥21.3kPa)病人25人，陰性（<21.3kPa)病人25人，陽性非病人995人，陰性非病人8955人。可計算如下：

正確診斷指數(shù)=（0.50＋0.90)-1=0.40

如以收縮壓17.3kPa為標(biāo)準(zhǔn)，陽性（≥17.3kPa)病人40人，陰性（<17.3kPa)病人10人，陽性非病人1990人，陰性非病人7960人。

正確診斷指數(shù)=（0.80＋0.80)-1=0.60

4.診斷方法的評價

（1)可靠性：用同一種診斷方法在同樣條件下，對相同的人群進(jìn)行一次以上的檢查，結(jié)果愈恒定（試驗結(jié)果穩(wěn)定性高)，此診斷方法的可靠性愈高。

影響一種診斷方法的可靠性的因素有三：

1)方法的差異：如試劑的穩(wěn)定性及被測物質(zhì)數(shù)值的波動（如被測物的晝夜差異)。試驗方法可受試劑質(zhì)量、配制方法、溫濕度等因素影響。儀器也可受外環(huán)境因素（如溫度、濕度、安靜、振動等)的影響，使測量值發(fā)生誤差。所以，在進(jìn)行診斷時必須對儀器、藥品、條件等等有嚴(yán)重的規(guī)定。

2)被觀察者的個體生物學(xué)變異：如血壓值在上、下午、冬夏季不相同。血糖值在飯前、飯后不相同，身體上下肢、左右側(cè)反應(yīng)不盡相同等。此時，同一測量者用同一方法對同樣被觀察對象的測定結(jié)果也有不同。因此，應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定觀測的條件（如時間、部位等)。

3)觀察者的變異：包括觀察者自身的變異（如不同時間、條件時)和觀察者之間的變異。如數(shù)人篩檢高血壓時，必須預(yù)先經(jīng)過訓(xùn)練，使幾名觀察者判斷同一人同時的血壓值差異在0.26kPa之內(nèi)。

對診斷方法的可靠性，可以用變異系數(shù)（zxtf.net.cn/shouyi/coefficient of variance)來表示。

（式5-10)

另外，還可以用不同觀察者的符合率來判斷其可靠性。

減少影響可靠性的方法：檢查方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，觀察者應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的訓(xùn)練、方法準(zhǔn)確、簡單、不要采大量血、不要引起被觀察者疼痛或不舒服等。此外，診斷指標(biāo)不要訂的太多、不要不管有否相關(guān)，只要本單位有的檢查就一齊都用上。后者徒增加經(jīng)濟(jì)開支。

（2)真實性：對稱有效性。診斷試驗的真實性是測定值與真實值相符合的程度。評價診斷試驗的真實性通常用該診斷試驗的靈敏度、特異度（當(dāng)然就有假陽性率和假陰性率)。人們希望所用的診斷試驗方法是靈敏度和特異度都高的。可是從圖5-3可見，將分界線向右移，則提高特異度，但靈敏度下降。而將分界線向左移，則提高靈敏度，但特異度就下降。

（二)靈敏度與特異度的關(guān)系

前節(jié)已談到二者的關(guān)系為一個提高，則另一個下降。反之亦然。其關(guān)系可以表5-2為例。

表5-2 不同血糖水平診斷糖尿病的靈敏度、特異度

摘自Lilienfeld AM，1980

同樣，誤診率（假陽性率)及漏診率（假陰性率)也有如此關(guān)系。

確定以什么數(shù)值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，有一個要求確定誤診率與漏診率哪個率小的問題。請參見附錄六。

選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)時，一般按下列原則選定。

圖5-5 患病率與預(yù)測值的關(guān)系（Vecchio.1966)

1.當(dāng)假陽性及假陰性的重要性相等時，一般可把診斷標(biāo)準(zhǔn)定在“特異度=靈敏度”的分界線處，或定在正確診斷指數(shù)最大處。

2.有些嚴(yán)重疾病　如能早期診斷則可獲得較好的治療效果，否則后果嚴(yán)重。此時應(yīng)選擇靈敏度高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，保證所有病人盡可能被篩檢及診斷出。但特異度會同時降低，假陽性增多，需要進(jìn)一步確診的可疑病例即增多，從而增加檢查成本。

3.治療效果不理想　確診及治療費用較貴時，則可選擇特異度較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

靈敏度（真陽性)與假陽性（1-特異度)的關(guān)系，可以受試者作業(yè)特征曲線（receiver operator characteristic（ROC)curve)表示，見圖5-4。