動(dòng)脈粥樣硬化:第三節(jié)　LDL受體相關(guān)蛋白

LDL受體相關(guān)蛋白質(zhì)（LDL receptor related protein ,LRP)是Herz等于1988年發(fā)現(xiàn)，其組成及結(jié)構(gòu)與LDL受體類同，可能屬于殘粒受體（remnant receptor)的一種。其后證明，LRP又是α₂-巨球蛋白（α₂-macroglobulin,α₂MG)受體。根據(jù)LRP的cDNA分析，他含有與LDL受體相同重復(fù)序列，而且與LDL受體重復(fù)序列互補(bǔ)的寡核苷酸可與LRP交叉雜交，所以稱為L(zhǎng)DL受體相關(guān)蛋白。LRP組成及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7-4所示。

一、LRP組成及合成部位

利用寡核苷酸篩查法，已得到LRp cDNA并已闡明LRP氨基酸排列順序，如圖7-6所示。LRP由4526個(gè)氨基酸殘基組成，是一種大分子量的糖蛋白，分布于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)膜。

LRP與LDL受體，二者的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)極為相似，并與補(bǔ)體C8/C9結(jié)構(gòu)組成具有高度類同性。

圖7-4 LRP的結(jié)構(gòu)與LDL受體結(jié)構(gòu)比較

圖7-5 LDL受體蛋白（LRP)的結(jié)構(gòu)與代謝

圖7-6 LRP的氨基酸序列

（引自HerzJ.1988)

細(xì)胞膜外存在的ECG前體結(jié)構(gòu)域，LRP與LDL受體也類同，其中細(xì)胞外部的結(jié)構(gòu)同樣以三種形式存在：①20個(gè)氨基酸中有6個(gè)半胱氨酸殘基，這種A基元（Amotif)帶負(fù)電荷，該結(jié)構(gòu)與脂蛋白結(jié)合有關(guān)；②EGF前體結(jié)構(gòu)域的B基元的40個(gè)氨基酸中也有6個(gè)半胱氨酸存在，起有間隔基元的作用；③EGF前體結(jié)構(gòu)域的另50個(gè)氨基酸序列中有Tyr-Trp-Thr-Asp結(jié)構(gòu)，即YWTD重復(fù)序列。這一系列的相同性可能與這兩種基因結(jié)構(gòu)類似性有關(guān)。

LRP有兩個(gè)疏水性很強(qiáng)的結(jié)構(gòu)存在，其一是N端19個(gè)氨基酸的信號(hào)肽；其二是C端側(cè)的組抽酸殘基�？缒そY(jié)構(gòu)域N端存在多個(gè)半胱氨酸，在細(xì)胞膜外側(cè)以-S-S-鍵連接。LRP比LDL受體大兩倍。LDL受體的有被小窩（coated pit)的第807位為酪氨酸，其周圍的氨基酸組成與LRP高度相似。經(jīng)有被小窩包吞作用（endocytosis)攝取細(xì)胞外物質(zhì)的過(guò)程，LRP與其完全相同。在LDL受體胞液結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列中天冬酰胺-脯氨酸-X-酪氨酸（NPXY)重復(fù)序列存在，在LRP結(jié)構(gòu)中也存在。

LRP在細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，分子量為600kD（SDS-PAGE檢測(cè))，在高爾基氏體內(nèi)分解成515kD和85kD兩種分子形式，分別稱為α、β亞基，二者以非共價(jià)鍵結(jié)合。515kD的α亞基以貫通形式存在于細(xì)胞膜上，85kD的β亞基存在于膜內(nèi)（見(jiàn)圖7-5)。

二、LRP功能

直到目前為止，LRP的功能尚未完全清楚。LRP具有脂蛋白受體的以下特性：①攝取含ApoE的β-VLDL，攝取量與脂蛋白中ApoE含量有關(guān)；②ApoE存在時(shí)，LRP作用可促進(jìn)脂蛋白的攝�。虎跮RP機(jī)能不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的調(diào)節(jié)；④抑制含ApoC群的脂蛋白攝取，從而阻礙脂蛋白攝取。細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量不受下調(diào)作用的影響，是動(dòng)脈粥樣硬化灶中泡沫細(xì)胞生成的重要條件。LRP是信賴于Ca⁺⁺的蛋白質(zhì)，與配體結(jié)合需要Ca⁺⁺的存在。

有報(bào)道，LRP可結(jié)合含ApoE的脂蛋白，并協(xié)同LPL的催化作用。LDL受體缺乏者，LRP起有重要作用。Kowdl和Beisiegel等報(bào)道，乳糜微粒殘粒和β-VLDL均可被LRP識(shí)別；β-VLDL既可與LDL受體結(jié)合，又可與LRP結(jié)合；α₂M也可作為配體與LRP結(jié)合，β-VLDL可抑制對(duì)α₂M的攝取，以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的形成。α₂M可與絲zxtf.net.cn/wszg/氨酸蛋白酶等多種蛋白質(zhì)分解酶結(jié)合成復(fù)合物，并可經(jīng)巨噬細(xì)胞膜上的α₂M受體識(shí)別而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，LRP則可抑制這種結(jié)合作用。LRP還可以抑制α₂M與TGF-β、b-FGF、IL-Iβ和IL-b等細(xì)胞因子的結(jié)合作用。據(jù)此推測(cè)。分子結(jié)構(gòu)與α₂M受體蛋白為同一物質(zhì)。利用精制的鼠肝細(xì)胞膜部分zxtf.net.cn/zhuyuan/實(shí)驗(yàn)觀察到，利用LDL受體缺乏的成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，β-VLDL可競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)α₂M的攝取，α₂M又可抑制乳糜微粒殘粒的攝取。實(shí)驗(yàn)表明，LRP可能既是乳糜粒殘粒受體，又是α₂M受體之一。

經(jīng)單克隆抗體免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，LRP蛋白質(zhì)的mRNA在肝臟、肺、腦、小腸和肌肉等組織存在，與LDL受體比較，肝臟的LRp mRNA的量約有10倍之多。通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)和免疫組織化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化巢病變組織里，LRP含量迅速增加，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜的粥樣硬化巢里由平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變的泡沫化細(xì)胞中同樣也有LRP的存在。