| 公開(公告)號 | CN100354263C |
| 公開(公告)日 | 2007.12.12 |
| 申請(專利)號 | CN03815201.0 |
| 申請日期 | 2003.04.29 |
| 專利名稱 | 7-取代-3-喹啉和3-喹諾-4-酮甲腈的制備方法 |
| 主分類號 | C07D215/54(2006.01)I |
| 分類號 | C07D215/54(2006.01)I;C07D215/22(2006.01)I;C07D417/12(2006.01)I;C07D409/12(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.4.30 US 60/376,456 |
| 申請(專利權(quán))人 | 惠氏控股公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | D·H·博舍利;Y·D·王;S·L·約翰遜;D·M·伯格 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2003-04-29 PCT/US2003/013149 |
| 進入國家日期 | 2004.12.27 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 段曉玲 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項 | 一種制備式(IA)的7-取代-3-喹啉或喹諾酮甲腈或其藥學上可接受的鹽的方法： 其中：為下式結(jié)構(gòu)環(huán)： 或 并且 X選自-O-、-S-、-NH-和-NR2′-； W′為H或-OR3； q為0-5的整數(shù)； m為0-2的整數(shù)； n為2-5的整數(shù)； R1為1-6個碳原子的烷基、3-10個碳原子的環(huán)烷基、或芳基或雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)任選與其它芳基或雜芳基環(huán)稠合，所述任選稠合的芳基或雜芳基環(huán) 任選被1-4個取代基取代，所述取代基獨立選自-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4以及-YR7基團，其中Y獨立選自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-Q(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)qQ-、-C≡C-、順式-和反式-CH＝CH-以及3-10個碳原子的環(huán)烷基； Q為-O-、-S(O)m-、-NH-或-NR9-； J為選自氟、氯、溴和碘的鹵素； R2、R2′和R3各自獨立選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基或2-6個碳原子的炔基，其中各個獨立的烷基、烯基或炔基任選被-NO2、氰基或-QR4取代，或者R2、R2′和R3各自獨立選自-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-雜芳基、-(C(R8)2)q-雜環(huán)基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-雜芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-雜環(huán)基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-雜芳基和-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選在碳或氮上被選自-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-雜芳基、-(C(R8)2)q-雜環(huán)基、-(C(R8)2)q-SO2R4的取代基取代，或者雜環(huán)基任選在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者雜環(huán)基可任選在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代，并且其中芳基或雜芳基任選被選自以下的取代基取代：-NO2、氰基、-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-雜芳基、-(C(R8)2)q-雜環(huán)基、-(C(R8)2)q-SO2R4和-(C(R8)2)q-QR4，并且進一步的前提條件是R2和R2′可任選與它們連接的氮一起構(gòu)成3-8元雜環(huán)，所述3-8元雜環(huán)還任選包含一個選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述形成的雜環(huán)任選在碳或氮上被基團-R4取代，或者所述雜環(huán)任選在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者所述雜環(huán)可任選在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代； R4為獨立選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基和2-6個碳原子的炔基的一價基團； R5為獨立選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基和2-6個碳原子的炔基的二價基團； R6為2-6個碳原子的二價烷基； R7為3-10個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，其任選被一個或多個1-6個碳原子的烷基取代；或者為芳基或雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)任選與其它芳基或雜芳基環(huán)稠合，其中所述任選稠合的芳基或雜芳基環(huán)可任選被1-4個取代基取代，所述取代基選自芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-NHR6OR4、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4； R8獨立為-H或-R4； R9為1-6個碳原子的一價烷基； 其中本文使用的芳基是指6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)， 本文使用的雜芳基是指5或6元芳族環(huán)，其包含1-4個選自氮、氧和硫的相同或不同雜原子； 雜環(huán)基是指包含3-8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和單環(huán)基團，所述環(huán)原子選自碳、氮、氧和硫，并且具有至少1個氮、氧或硫環(huán)原子；該方法包括使下式(IIA)相應(yīng)化合物： 其中：同前定義； 與式R2XH化合物反應(yīng)，其中X選自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，并且其中R2′和R2同前定義，或者R2′和R2任選與各自連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)，而且當X為-O-或-S-時反應(yīng)中存在堿，獲得式(IA)的7-取代-3-喹啉甲腈： 如果需要，用常規(guī)技術(shù)將式(IA)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥物學上可接受鹽；同樣如果需要，用常規(guī)技術(shù)將相應(yīng)的藥物學上可接受鹽轉(zhuǎn)化為式(IA)化 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供一種制備7-取代-3-喹啉甲腈以及用于制備7-取代-3-喹啉甲腈及其藥物學上可接受的鹽的中間體的方法。該方法用三個步驟使7-氟-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲腈轉(zhuǎn)化為7-取代-3-喹啉甲腈，7-取代-3-喹啉甲腈抑制某些蛋白激酶的作用，因此可用于治療癌癥。 |
| 國際公布 | 2003-11-13 WO2003/093241 英 |
