| 公開(公告)號 | CN1681824A |
| 公開(公告)日 | 2005.10.12 |
| 申請(專利)號 | CN03821583.7 |
| 申請日期 | 2003.09.12 |
| 專利名稱 | 制備埃坡霉素衍生物的新方法、新的埃坡霉素衍生物以及用于該方法的新的中間體及其制備方法 |
| 主分類號 | C07D493/04 |
| 分類號 | C07D493/04;C07D303/14;C07D303/16;C07D275/06;A61P35/00 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.9.13 GB 0221312.2 |
| 申請(專利權(quán))人 | 諾瓦提斯公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | G·科克;O·盧瓦瑟勒爾 |
| 地址 | 瑞士巴塞爾 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | PCT/EP2003/010171 2003.9.12 |
| 進入國家日期 | 2005.03.11 |
| 專利代理機構(gòu) | 北京市中咨律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 黃革生;林柏楠 |
| 國省代碼 | 瑞士;CH |
| 主權(quán)項 | 制備式9的埃坡霉素衍生物及其與金屬陽離子的鹽的方法：其中，R1為甲基，和R2的含義為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基或者與苯核稠合的未取代或取代的雜環(huán)基團，其特征在于，a)使式1化合物其中R2具有上述給出的含義，甲磺�；杀患妆交酋；忍娲�，為醇保護基，與例如式2的磺內(nèi)酰胺衍生的化合物進行選擇性醇醛縮合反應(yīng)，該反應(yīng)在Lewis酸存在下、加入堿、在惰性溶劑中于-50℃至-100℃的較低溫度下、隨后在-20℃至+20℃的升高溫度下進行，得到式3化合物：其中R2和具有上述給出的定義，以及b)使所得以上式3化合物在-70℃至25℃的溫度下、在甲硅烷基-醚形成化合物和2，6-二甲基吡啶存在下反應(yīng)，形成式4化合物：其中R2和具有上述給出的定義，以及c)通過用DME中的TBAOH/H2O2或THF/MeOH/H2O中的LiO2H裂解手性輔助基團而將以上式4化合物轉(zhuǎn)化為羧酸，得到式5化合物：其中R2和具有上述給出的定義，以及d)使以上式5化合物與還原劑在惰性溶劑中反應(yīng)，裂解甲磺�；蚣妆交酋；�，得到式6化合物：其中R2具有上述給出的定義，e)將上式6化合物用去甲硅烷基試劑或惰性溶劑中的酸或其混合物如TASF或THF中的HF·吡啶水解，得到選擇性去甲硅烷基化的式7化合物：其中R2和具有上述給出的定義，以及f)按照M.Yamaguchi等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1989中所描述的條件將所得的式7化合物大環(huán)內(nèi)酯化，得到式8的全保護埃坡霉素衍生物：其中R2和具有上述給出的定義，以及g)將所得的式8化合物用惰性溶劑中的HF·吡啶于0℃至30℃的溫度下處理，裂解兩個甲硅烷基保護基，得到式9的埃坡霉素衍生物：其中R1為甲基，R2具有上述的含義，并且任選按照常規(guī)方法將其中R1和R2具有式9中所定義的含義的式9化合物轉(zhuǎn)化為金屬陽離子的鹽。 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供了制備式(9)埃坡霉素衍生物及其鹽的合成法以及用于合成式(9)化合物的中間體，其中R1為甲基，R2的含義為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基或者與苯核稠合的未取代或取代的雜環(huán)基團。 |
| 國際公布 | WO2004/024735 英 2004.3.25 |
