| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN1222521C |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2005.10.12 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào) | CN01822509.8 |
| 申請(qǐng)日期 | 2001.12.27 |
| 專(zhuān)利名稱(chēng) | 阿托伐他汀鈣中間體取代的1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法 |
| 主分類(lèi)號(hào) | C07D405/06 |
| 分類(lèi)號(hào) | C07D405/06;C07D207/34;C07D295/18 |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2001.1.9 US 60/260,505 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人 | 沃納-蘭伯特公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 唐納德·E·巴特勒;蘭德?tīng)枴·德瓊;;賈德·D·尼爾森;邁克爾·G·帕曼特;;蒂莫西·L·斯圖克 |
| 地址 | 美國(guó)新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | PCT/IB2001/002729 2001.12.27 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2003.08.05 |
| 專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu) | 北京市柳沈律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 張平元;趙仁臨 |
| 國(guó)省代碼 | 美國(guó);US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種制備式(13)化合物的方法：其包括：步驟(a)式(1)化合物其中，R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，與式(2)化合物在溶劑中反應(yīng)：R1-H(2)其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R如上所定義，得到式(3)化合物，其中R1如上所定義；步驟(b)在催化劑和強(qiáng)酸的存在下，式(3)化合物與氫氣在溶劑中反應(yīng)，得式(4)化合物：其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定義；步驟(c)式(4)化合物與堿在溶劑中反應(yīng)，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H(5)其中，R如上所定義，得式(6)化合物：其中R和R1如上所定義；步驟(d)式(6)化合物與式(7)化合物在溶劑中反應(yīng)，脫水得式(8)化合物，其中R1如上所定義；或者，式(8)化合物按照下述方法進(jìn)行制備其中R1為-XR，其中X為O，S，或Se，或R1為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述方法包括：式(4)化合物其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定義，與式(20)化合物R-CO2ΘM(20)其中R如上所定義，并且M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，和化合物(7)在溶劑中反應(yīng)，脫水得式(8)化合物；步驟(e)式(8)化合物與式(9)化合物：其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁，并且R1如上所定義，在強(qiáng)堿的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(10)化合物：其中R1如上所定義；步驟(f)式(10)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng)，得式(11)化合物：其中R1如上所定義，或式(11a)化合物步驟(g)式(11b)化合物：其中R1a為OH、XR，其中X為O，S，或Se，或R1a為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4為C1-4-烷基，A為O、S或N，并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，在酸存在的條件下在溶劑中反應(yīng)，隨后與堿、�；瘎┖王；呋瘎┰谌軇┲蟹磻�(yīng)，得式(12)化合物；以及步驟(h)式(12)化合物與HO-M在式(17)或(17b)的醇中反應(yīng)：HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁；或與式(16)或(16b)化合物在溶劑中反應(yīng)，MΘOCH2-芳基(16)或MΘO-烯丙基(16b)其中M如上定義，其中式(16)或(16b)化合物與(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化劑和酸的存在下加氫，得式(13)化合物。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及一種制備5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改進(jìn)合成方法，其中經(jīng)過(guò)八個(gè)或更少的步驟將氰基乙酸甲酯轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物，以及在該方法中使用的其它有價(jià)值的中間體。 |
| 國(guó)際公布 | WO2002/055519 英 2002.7.18 |
