| 公開(公告)號 | CN1727334A |
| 公開(公告)日 | 2006.02.01 |
| 申請(專利)號 | CN200510085693.X |
| 申請日期 | 2005.07.27 |
| 專利名稱 | 一類三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法 |
| 主分類號 | C07D205/12(2006.01)I |
| 分類號 | C07D205/12(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 廈門大學 |
| 發(fā)明(設計)人 | 陳安齊;梁國娟 |
| 地址 | 361005福建省廈門市思明南路422號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 廈門南強之路專利事務所 |
| 代理人 | 馬應森 |
| 國省代碼 | 福建;35 |
| 主權(quán)項 | 一類三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法：具體步驟為：1)4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)將2-金剛烷酮(1)和C1～C3的烷基或芳基磺酸，優(yōu)選C1～C2的烷基磺酸或?qū)妆交撬岚茨柋?∶1.0～1∶8混合均勻，在室溫下加入相當于(1)的1.0～2.5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，然后繼續(xù)在25℃～85℃攪拌反應至原料轉(zhuǎn)化完全。然后將反應混合物倒入適量的碎冰中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用適量的氯仿萃取3次，合并萃取液，用適量的飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)。2)雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)將4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.5～1.5摩爾/升的溶液，然后加入相當于(2)3～7摩爾倍數(shù)的20％的氫氧化鉀水溶液，反應混合物在25℃～65℃攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全后，用濃鹽酸將反應混合物的pH調(diào)至5-6之間，然后分出有機相，水相用適量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用適量的飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得白色晶體產(chǎn)物雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]。3)雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)將雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于無水無水二氯甲烷中，制成0.2～1.0摩爾/升的溶液.然后于0℃下在氮氣氛下加入相當于(±)31.0～1.5摩爾倍數(shù)的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和5％摩爾倍數(shù)的4-N，N-二甲胺基吡啶，反應混合物在0℃下攪拌數(shù)分鐘后，加入相當于(±)-31.0～1.5摩爾倍數(shù)的醇或胺類化合物，所說的醇或胺類化合物指C1～C8的醇、天然的氨基酸酯和C2～C5的含1~4個氮原子的雜環(huán)化合物。反應混合物在室溫下攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全后，加入適量的5％醋酸水溶液，繼續(xù)攪拌約1小時。反應混合物用硅藻土過濾，濾渣用適量的反應所用溶劑洗滌兩次。合并的濾液用適量的水和飽和氯化鈉溶液依此洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)快速柱層析純化得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)。4)4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)將雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于無水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩爾/升的溶液，加入相當于(±)-(4)10％摩爾的無水碳酸氫鈉固體，然后在攪拌、氮氣氣氛下于0℃滴加入相當于(±)-(4)1.0～1.7摩爾倍數(shù)的氯磺酰異氰酸酯，反應混合物在室溫下攪拌至原料反應完全，在冰水浴冷卻下同時滴加入相當于氯磺酰異氰酸酯2～5摩爾倍數(shù)的亞硫酸鈉的水溶液和20％的氫氧化鉀水溶液使反應混合物的pH值保持在7-9之間，攪拌2～4小時后，分出有機相，水相用適量的二氯甲烷萃取，合并有機相，并用適量的飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑所得粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固體產(chǎn)物。5)將4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(6)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩爾/升的溶液，在氮氣氛下加入相當于(±)-(5)1.5～3摩爾倍數(shù)的吡啶-三氧化硫絡合物，在25℃～65℃攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全.反應混合物加入1.3~2.5摩爾倍數(shù)的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有機相，水相用適量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用適量的0.5N的KH2PO4水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑所得粗產(chǎn)物溶于醇中，制成0.1～0.4摩爾/升的溶液，所說的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸鹽水溶液中和至中性，減壓下將溶劑除干，進一步真空干燥得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸鹽(±)-(6)固體。 |
| 摘要 | 一類三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法，涉及一種酶的抑制劑，尤其是涉及一類三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法。提供一類三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法。先制備4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)，將(2)制得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]；由(3)制得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)；由(4)制得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)；由(5)制得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸鹽(±)-(6)固體。具有重要的藥物學理論和應用意義。 |
| 國際公布 |
