藥理學(xué)授課教案-第一篇 總論:第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

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教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠

【教案】

第二章  藥物代謝動(dòng)力學(xué)

目的要求:

掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其有關(guān)運(yùn)算；掌握首過(guò)消除、生物利用度、表觀(guān)分布容積的藥理學(xué)意義和計(jì)算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對(duì)藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對(duì)藥物作用的影響；掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線(xiàn)、房室模型、多次定時(shí)定量重復(fù)給藥的動(dòng)力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（K)、半衰期（t1/2)、消除率（Cl)、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。

熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除及零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和應(yīng)用。

了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝)的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。

教學(xué)時(shí)數(shù): 3學(xué)時(shí)

重點(diǎn)、難點(diǎn):

1.教學(xué)重點(diǎn)：①藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (重點(diǎn)闡明單純擴(kuò)散的理論和實(shí)際意義)。②吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。③基本參數(shù)及概念：生物利用度、血藥峰值濃度、血漿半衰期、表觀(guān)分布容積、清除率和房室概念。肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑,首過(guò)消除等基本概念。④藥物消除動(dòng)力學(xué)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)與藥物半衰期(t1/2)的理論與實(shí)際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化：經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)坪值；首次負(fù)荷劑量。

 2.教學(xué)難點(diǎn)：①藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的意義和應(yīng)用；②如何應(yīng)用這些參數(shù)優(yōu)化治療方案和個(gè)體化用藥。

教學(xué)內(nèi)容

第一節(jié)  藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式

藥物分子通過(guò)細(xì)胞膜的方式有濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散)、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)（包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散)。

（一)濾過(guò)（filtration)

（二)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion)

絕大多數(shù)藥物按此種方式通過(guò)生物膜。

（三)載體轉(zhuǎn)運(yùn) （carrier-mediatedtransport)

載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有選擇性（specificity)；因藥物必須與數(shù)量有限的載體結(jié)合才能通過(guò)細(xì)胞膜，故具有飽和性（saturation)；結(jié)構(gòu)相似的藥物或內(nèi)源性物質(zhì)可競(jìng)爭(zhēng)同一載體而具有競(jìng)爭(zhēng)性（competition)，并可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制（competitiveinhibition)。

載體轉(zhuǎn)運(yùn)主要有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式。

1．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport)

2．易化擴(kuò)散（facilitated diffusion)

二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素

藥物通過(guò)細(xì)胞膜的速度與可利用的膜面積大小有關(guān)。膜表面大的器官，如肺、小腸，藥物通過(guò)其細(xì)胞膜脂層的速度遠(yuǎn)比膜表面小的器官（如胃)快。

第二節(jié)  藥物的體內(nèi)過(guò)程

一、吸收

藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱(chēng)為吸收（absorption)。藥物只有經(jīng)吸收后才能發(fā)揮全身作用。

（一)口服

大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收的。

首過(guò)消除（first pass elimination)從胃腸道吸收入門(mén)靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱(chēng)為首過(guò)消除。

（二)吸入

（三)局部用藥

（四)舌下給藥

（五)注射給藥

二、分布

藥物一旦被吸收進(jìn)入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機(jī)體的各個(gè)部位和組織。藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程稱(chēng)為分布（distribution)。

（一)血漿蛋白的結(jié)合率

大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物（bounddrug)，它與未結(jié)合的游離型藥物（free drug)同時(shí)存在于血液中，并以一定百分?jǐn)?shù)s6#30340;結(jié)合率而達(dá)到平衡。

（二)器官血流量

（三)組織細(xì)胞結(jié)合

藥物與組織細(xì)胞結(jié)合是由于藥物與某些組織細(xì)胞成份具有特殊的親合力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。

（四)體液的pH和藥物的解離度

由于弱酸性藥物在較堿性的細(xì)胞外液中解離增多，因而細(xì)胞外液濃度高于細(xì)胞內(nèi)液，升高血液pH值可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱堿性藥物則相反。

（五)體內(nèi)屏障

1．血腦屏障（blood-brain barrier)

2．胎盤(pán)屏障（placental barrier)

3．血眼屏障（blood-eye barrier)

三、代謝

（一)藥物代謝的作用

（二)藥物代謝部位

體內(nèi)各種組織均有不同程度的代謝藥物的能力，但肝臟是最主要的藥物代謝器官，此外，胃腸道、肺、皮膚、腎也可產(chǎn)生有意義的藥物代謝作用。

（三)藥物代謝步驟

大多數(shù)藥物代謝發(fā)生在吸收進(jìn)入血液后腎臟排泄之前，也有少數(shù)藥物代謝發(fā)生在腸腔和腸壁細(xì)胞內(nèi)。藥物代謝通常涉及Ⅰ相（phase I)和Ⅱ相（phase II)反應(yīng)。

（四)細(xì)胞色素P₄₅₀單氧化酶系

細(xì)胞色素P₄₅₀（cytochromeP₄₅₀或CYP₄₅₀, 簡(jiǎn)稱(chēng)CYP)為一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白（heme-thiolateproteins)的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。

（四)藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)可引起合用的底物藥物代謝速率加快，因而藥理作用和毒性反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。

有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性，導(dǎo)致同時(shí)應(yīng)用的一些藥物代謝減慢。這類(lèi)抑制物和藥物代謝酶結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他底物的代謝。

四、排泄

（一)腎臟排泄

1．腎小球?yàn)V過(guò) 

2．腎小管分泌  近曲小管細(xì)胞能以主動(dòng)方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。

3．腎小管重吸收  當(dāng)尿液酸性增高時(shí)，堿性藥物解離程度隨之增高，重吸收減少，酸性藥物則相反。而尿液堿性增高時(shí)，酸性藥物解離程度隨之增高，重吸收減少，堿性藥物相反。

腎功能受損時(shí)，以腎臟排泄作為主要消除途徑的藥物消除速度減慢，因此，給藥量應(yīng)相應(yīng)減少，以避免蓄積作用。不以腎臟排泄作為主要消除途徑的藥物則無(wú)需減量。

（二)消化道排泄

被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入腸腔，然后隨糞便排泄出去，經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱(chēng)腸肝循環(huán)（enterohepatic cycle)。較大藥量反復(fù)進(jìn)行腸肝循環(huán)可延長(zhǎng)藥物的半衰期和作用維持時(shí)間。若中斷其肝腸循環(huán)，半衰期和作用時(shí)間均可縮短。強(qiáng)心苷（cardiacglycoside)中毒后，口服考來(lái)烯胺（cholestyamine)可在腸內(nèi)和強(qiáng)心苷形成絡(luò)合物，中斷其腸肝循環(huán)，加快從糞便中排泄，為急救措施之一。

（三)其他途徑的排泄

藥物也可經(jīng)汗液、唾液和淚液排泄，但量很少，不甚重要。

藥物經(jīng)乳汁排泄的特點(diǎn)與上述相同。

藥物也可經(jīng)頭發(fā)和皮膚排泄，但量很少，以高度敏感的方法測(cè)定這些組織內(nèi)的有毒金屬具有法醫(yī)學(xué)意義。

第三節(jié)  房室模型

房室概念是將機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室，房室被視為一個(gè)假設(shè)空間，它的劃分與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能無(wú)關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均視為同一室。

第四節(jié)  藥物消除動(dòng)力學(xué)

一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-order eliminationkinetics)是體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)降低。

二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-orderelimination kzxtf.net.cn/sanji/inetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。

第五節(jié)  體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系]

一、一次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積

靜脈注射形成的曲線(xiàn)由急速下降的以分布為主的分布相和緩慢下降的以消除（包括代謝和排泄)為主的消除相兩部分組成，而口服給藥形成的曲線(xiàn)則是由迅速上升的以吸收為主的吸收相和緩慢下降的以消除為主的消除相兩部分組成。

二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

多次給藥后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間僅決定于藥物的消除半衰期，一般來(lái)說(shuō)，藥物在劑量和給藥間隔時(shí)間不變時(shí)，約經(jīng)4～5個(gè)半衰期可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的94％和97％。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前達(dá)到，而只能改變體內(nèi)藥物總量（即提高穩(wěn)態(tài)濃度水平)或峰濃度（peakconcentration，C_ss.max)與谷濃度（troughconcentration, C_ss.min)之差。

第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

一、消除半衰期

藥物消除半衰期（half life, t_1/2)是血漿藥物濃度下降一半所需招生簡(jiǎn)章要的時(shí)間。其長(zhǎng)短可反映體內(nèi)藥物消除速度。

按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t_1/2計(jì)算： 。

按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t_1/2計(jì)算：。

二、清除率

清除率（c1earance, CL)是機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。

三、表觀(guān)分布容積

當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積稱(chēng)表觀(guān)分布容積（apparent volume of distribution, V_d)。

四、生物利用度

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱(chēng)生物利用度（bioavailability)。

第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

一、維持量

在大多數(shù)情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量（maintenancedose)。為了維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度，需調(diào)整給藥速度以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度。

二、負(fù)荷量

因維持量給藥通常需要4～5個(gè)t_1/2才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度，增加劑量或者縮短給藥間隔時(shí)間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，只能提高藥物濃度，因此如果病人急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度以迅速控制病情時(shí)，可用負(fù)荷量（loadingdose)給藥法。負(fù)荷量是首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度（即事先為該病人設(shè)定的靶濃度)提前產(chǎn)生。