阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

　　【作用機制】現(xiàn)有資料證明，在體內存在有“抗痛系統(tǒng)”，它由腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽及阿片受體共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經(jīng)通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有20%～30%的阿片受體與腦啡肽結合，起著疼痛感覺的調控作用，維持正常痛閾，發(fā)揮生理性止痛機能，鎮(zhèn)痛藥的作用是激動阿片受體，激活了腦內“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

　　1．阿片受體及內源性阿片樣活性物質七十年代初證實了腦內有阿片受體，而且各種鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮(zhèn)痛效力之間呈現(xiàn)高度相關性。阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關的神經(jīng)結構；而受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍斑核，則多是與情緒及精神活動有關的腦區(qū)。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關。腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關。腸肌本身也有阿片受體。

　　阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內可能存在相應的內源性阿片樣活性物質，不久即自腦內分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin)和亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin)，它們在腦內的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結合而產生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發(fā)現(xiàn)腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內啡肽（endorphins)，如β-內啡肽（β-endorphin)及強啡肽（dynorphin A)。迄今已發(fā)現(xiàn)近20種作用與阿片生物堿相似的肽類，統(tǒng)稱為內阿片樣肽（或內阿片肽)。內阿片肽可能是神經(jīng)遞質或神經(jīng)調質（即調節(jié)神經(jīng)遞質釋放的物質)或神經(jīng)激素，在機體內起著痛覺感受的調控或內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以及調節(jié)心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺神經(jīng)末梢已發(fā)現(xiàn)阿片受體，實驗資料提示腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質（P物質)，從而干擾痛覺沖動傳入中樞（圖18-2)。至于嗎啡類藥物的作用機制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結合，模擬內阿片肽而發(fā)揮作用的。

　　2．阿片受體的多型性、亞型及其效應通過對阿片受體配體結合的實驗研究，現(xiàn)認為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為1和2兩種亞型。對各型激動時的效應不同；各種內阿片肽對不同型阿片受體的親和力不同，現(xiàn)認為亮氨酸腦啡肽及強啡肽分別為δ及κ受體的內源性配體，而μ受體及σ受體的內源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對不同型的親和力及內在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動藥（如嗎啡、哌替啶)；有些是拮抗藥（如納洛酮)；還有些藥物對一型是拮抗藥，而對另一型則是激動藥或部分激動藥（如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡)（表18-2)。近來有研究指出阿片受體之間可能存在變構關系，如與嗎啡結合的受體（μ)和與腦啡肽結合的受體（δ)是一個蛋白質分子或一處復合體上的不同結合點；β-內啡肽有兩個結合點，即氨基端的腦啡肽結合點和羧基端的嗎啡結合點；對其中一個結合點的作用可以變構影響另一結合點的結合性能。

表18-2 激動各型阿片受體時的效應及藥物作用比較

注：（+)表示為部分激動藥　 ^*拮抗作用

　　【臨床應用】

　　1．鎮(zhèn)痛嗎啡對各種疼痛都有效，但久有易成癮，所以除癌癥劇痛可長期應用外，一般僅短期用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的急性銳痛如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等。對于心肌梗塞引起的劇痛，如果血壓正常，可用嗎啡止痛；此外，由于嗎啡有鎮(zhèn)靜及擴張血管作用，可減輕患者的焦慮情緒及心臟負擔，更有利于治療。

　　2．心原性哮喘對于左心衰竭突然發(fā)生急性肺水腫而引起的呼吸困難（心原性哮喘)，除應用強心甙、氨茶堿及吸入氧氣外，靜脈注射嗎啡�？僧a生良好效果。其作用機制是由于嗎啡擴張外周血管，降低外周阻力；同時其鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮恐懼情緒；因而可減輕心臟負荷。此外，嗎啡降低呼吸中樞對CO₂的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。但對于休克、昏迷及嚴重肺功能不全者禁用。

　　3．止瀉適用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀�？蛇x用阿片酊或復方樟腦酊；如為細菌感染，應同時服用抗菌藥。

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